Ateizm epistemologiczny, czyli agnostyczny, twierdzi, że ludzie nie mogą poznać Boga ani stwierdzić jego istnienia. Podstawą ateizmu epistemologicznego jest agnostycyzm, który przyjmuje różne formy. W filozofii immanencji boskość jest nierozerwalnie związana z samym światem, w tym z umysłem człowieka, a świadomość każdego człowieka jest zamknięta w podmiocie. Według tej formy agnostycyzmu, to ograniczenie perspektywy uniemożliwia jakiekolwiek obiektywne wnioskowanie z wiary w boga do twierdzeń o jego istnieniu.
Racjonalistyczny agnostycyzm Kanta i Oświecenia akceptuje tylko wiedzę wydedukowaną z ludzką racjonalnością; ta forma ateizmu utrzymuje, że bogowie nie są dostrzegalni z zasady, a zatem nie można wiedzieć, że istnieją. Sceptycyzm, oparty na idei Hume’a, twierdzi, że pewność co do czegokolwiek jest niemożliwa, więc nigdy nie można wiedzieć na pewno, czy bóg istnieje, czy nie. Hume jednak twierdził, że takie nieobserwowalne koncepcje metafizyczne należy odrzucić jako „sofistykę i iluzję”. Przypisanie agnostycyzmu do ateizmu jest sporne; można go również uznać za niezależny, podstawowy światopogląd.
Inne argumenty za ateizmem, które można sklasyfikować jako epistemologiczne lub ontologiczne, w tym pozytywizm logiczny i ignostycyzm, twierdzą o bezsensowności lub niezrozumiałości podstawowych pojęć, takich jak „Bóg” i stwierdzeń takich jak „Bóg jest wszechmocny”. Teologiczny nonkognitywizm utrzymuje, że stwierdzenie „Bóg istnieje” nie wyraża propozycji, ale jest nonsensowne lub poznawczo bez znaczenia. Spierano się w obie strony, czy takie osoby można zaliczyć do jakiejś formy ateizmu lub agnostycyzmu. Filozofowie A.J. Ayer i Theodore M. Drange odrzucają obie kategorie, stwierdzając, że oba obozy akceptują „Bóg istnieje” jako propozycję; zamiast tego umieszczają nie-poznanie w swojej własnej kategorii.